對癌作戰(zhàn) MCTL®多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物研發(fā)進(jìn)行時

　　中新網(wǎng)石家莊2月20日電 (魯達(dá) 高紅超 郝燁)新冠肺炎大流行，引起人類對自身健康前所未有的關(guān)注。面對“同一個敵人”，全世界短時間內(nèi)動員了強(qiáng)大力量，以創(chuàng)紀(jì)錄的速度開發(fā)和測試急需的新冠疫苗。在去年底美國《科學(xué)》雜志公布的“2020年十大科學(xué)突破”榜單上，新冠疫苗位列首位。

　　在人間作惡的另一個陰險狡詐的“共同敵人”還有癌癥。只不過，它的歷史長達(dá)數(shù)千年。人類與這個“恐怖之君”的斗爭也持續(xù)了千年。

　　在河北省石家莊市高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)，有一家名為博海生物的高新技術(shù)企業(yè)，科研人員們正做著攻克這項(xiàng)“世界難題”的工作。

　　雖然他們的行事風(fēng)格如其辦公樓的灰色外表一般低調(diào)，但多年來所獲得的成果和產(chǎn)品在業(yè)內(nèi)形成重大影響。其中，MCTL®多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物取得重大進(jìn)展。據(jù)介紹，MCTL是針對一系列藥物注冊的商標(biāo)，全稱為Multi-targetCytotoxicTLymphocyte(多靶點(diǎn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞)。

　　癌癥發(fā)病日趨年輕化

　　今年2月4日是世界癌癥日。就在前一天，43歲的音樂人趙英俊因罹患癌癥醫(yī)治無效去世。

　　也許有人不知道他是誰，但他創(chuàng)作的音樂作品《大王叫我來巡山》一定非常耳熟。《大王叫我來巡山》是趙英俊參演的電影《萬萬沒想到》的片尾曲，曾火遍大街小巷。

　　作為曾為《縫紉機(jī)樂隊(duì)》《人再囧途之泰囧》《煎餅俠》等電影創(chuàng)作知名歌曲的音樂人，其突然去世讓很多人震驚的同時，再次引出癌癥發(fā)病日趨年輕化這一令人深感沉重的話題。

　　去年12月，一名叫趙上上的女孩兒死于肺癌，年僅25歲。她曾是B站知名的Up主，在網(wǎng)絡(luò)上有個廣為人知的名字“卡夫卡松餅君”。她上傳到網(wǎng)上的視頻中總是面帶笑容，其樂觀積極面對癌癥的樣子，卻被很多人質(zhì)疑“裝病”。

　　“我們身邊的腫瘤患者越來越多，并且越來越年輕化�！辈┖Ｉ�物新藥注冊部耿經(jīng)理對此有深切感受，她曾接觸過一位患者，三十多歲就患上乳腺癌，孩子還沒斷奶，人已經(jīng)不在了，令人不勝唏噓。

　　癌癥年輕化，正逐漸成為一個不爭的事實(shí)。一則全國腫瘤登記中心的數(shù)據(jù)顯示，2000年，20歲到39歲的年輕人每10萬人有大約40個人查出腫瘤，2013年，這個數(shù)字增加到70個，13年間上升80%。

　　世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)顯示，2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬例。其中中國新發(fā)癌癥457萬人，占全球23.7%。由于中國是世界第一人口大國，癌癥新發(fā)人數(shù)遠(yuǎn)超其他國家。

　　“罹患癌癥的人越來越多，但是，我們針對癌癥的有效治療手段太少了�！惫⒔�(jīng)理曾在醫(yī)院目睹很多患者經(jīng)歷癌痛，忍受不了就去喊醫(yī)生，“醫(yī)生也很郁悶，沒有辦法，很無奈。”

　　趙上上癌細(xì)胞復(fù)發(fā)并在后背長大，壓迫到神經(jīng)，她曾形容那種疼痛如同背部裝了塊鋼板，“然后有人在一天當(dāng)中隨機(jī)拆鋼板�！�

　　北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤科醫(yī)生邵亞娟此前接受中新網(wǎng)記者采訪時提到，一位臨終患者的孩子才兩歲，這位媽媽總跟邵亞娟說，特別想念孩子，“我說我覺得你要不就回去�！鄙蹃喚暾f，當(dāng)這位媽媽從醫(yī)生那里得到病治不好的肯定答案時，嚎啕大哭。面對這些患者，邵亞娟也時常忍不住崩潰大哭。

　　2020年12月發(fā)布的《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告(2020年)》顯示，居民癌癥發(fā)病率為293.9/10萬，仍呈上升趨勢。從癌癥生存率看，中國癌癥5年生存率在近十年來已從30.9%上升到40.5%，提高了將近10個百分點(diǎn)，但與發(fā)達(dá)國家相比仍有差距。

　　在“留給這個世界的最后一篇小作文”里，趙英俊不無遺憾地寫道，“經(jīng)過兩年多艱苦卓絕的戰(zhàn)斗，還是輸給了癌癥，沒辦法，對手太強(qiáng)大�！�

　　“一二線治療失敗的癌癥患者的生存期能延長三個月，臨床上就很知足了�！惫⒔�(jīng)理說，即便再有錢，有錢也買不了命，更何況，每個腫瘤患者背后都有一個心力交瘁的家庭，而有的家庭還有兩個腫瘤患者。

　　攻克癌癥，尋找癌癥“解藥”，無論對于醫(yī)療工作者，還是藥品研發(fā)者來說，都具有一種天然的使命感。

　　“二十年磨一劍”

　　外科手術(shù)、放射治療和藥物治療是腫瘤治療三大手段。最近這些年，除傳統(tǒng)的化學(xué)藥物治療外，分子靶向治療、免疫治療也得到快速發(fā)展。

　　博海生物科研團(tuán)隊(duì)所研發(fā)的領(lǐng)域正是分子靶向治療與免疫治療，研發(fā)方向聚焦在多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物。

　　“目前，國際上治療腫瘤比較好的藥物就是靶向藥�！辈┖Ｉ�物董事長兼首席科學(xué)家李彬說。

　　“靶向治療”顧名思義是使合適的抗癌藥物瞄準(zhǔn)癌細(xì)胞上的分子靶點(diǎn)，實(shí)施“精準(zhǔn)打擊”，從而殺傷癌細(xì)胞的獨(dú)特治療方法。

　　與傳統(tǒng)的“殺敵一千，自損八百”的放化療不同，靶向治療是一種概念全新的治療手段。

　　2018年，《我不是藥神》熱映，讓過去鮮為人知的高價抗癌救命藥“格列衛(wèi)”受到大量關(guān)注。

　　“格列衛(wèi)”全稱為甲磺酸伊馬替尼片，是世界上第一個上市的靶向藥物。

　　“但是，已經(jīng)上市的靶向藥單一靶點(diǎn)居多�！崩畋蛘f，其臨床效果距離大夫、患者、患者家屬的期望依然相距甚遠(yuǎn)。

　　藥效不佳的原因在于，癌細(xì)胞會進(jìn)化出新的基因和功能，躲避藥物對它的襲擊，對藥物產(chǎn)生耐藥性，這就是為什么直到現(xiàn)在腫瘤依然沒有什么特別好的治療方法的原因。

　　如果增加藥物靶點(diǎn)，是不是可以提高藥物對狡猾的癌細(xì)胞的打擊面，從而提高療效呢？

　　基于此種考慮，早在20年前，李彬及其團(tuán)隊(duì)就定下多靶點(diǎn)藥物上游和前沿技術(shù)的研發(fā)方向，并以“二十年磨一劍”的勁頭展開工作。

　　事實(shí)上，增加藥物靶點(diǎn)這個設(shè)想并不是李彬他們第一個想到的。李彬說，關(guān)鍵問題在于，如果想找到更多腫瘤標(biāo)志性的蛋白很難，不僅時間長、發(fā)現(xiàn)幾率低、投入也大，出成果的幾率隨之變小。

　　“社會上許多人是有功利心的，希望用最短的時間出成果�！崩畋蛘f，一個科學(xué)家在其有生之年，真正能出成績的時間也就三四十年，如果他選擇一個項(xiàng)目，卻不知道能不能做成，那么這種研發(fā)周期長、投入大、失敗風(fēng)險高的項(xiàng)目，很少有科學(xué)家愿意做。

　　“我們確立了這個方向，就沒想過短期之內(nèi)獲得成果�！崩畋蛘f。

　　“心苦”的科研人員

　　李彬畢業(yè)于軍醫(yī)大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，研究方向是腫瘤免疫學(xué)。在其辦公室的書柜里，碼滿了腫瘤學(xué)、免疫學(xué)內(nèi)容的厚厚書籍。

　　在負(fù)責(zé)質(zhì)譜數(shù)據(jù)采集與分析工程師的眼里，李彬是“學(xué)術(shù)大�！�，好學(xué)，“沒架子”，在其帶領(lǐng)下，工作氛圍非�；钴S。

　　該公司五樓質(zhì)譜儀中心，每臺質(zhì)譜儀都價值數(shù)百萬元。工程師們笑稱“一入質(zhì)譜深似�！�，從量大而龐雜的數(shù)據(jù)里提取有價值的信息是他們的主要工作。

　　為維持公司運(yùn)轉(zhuǎn)，他們除做研發(fā)外，還向大專院校、科研院所、全國各地醫(yī)院提供外包技術(shù)服務(wù)，從中所獲收益繼續(xù)投入研發(fā)，并將其樣本建立了標(biāo)本庫。

　　研發(fā)中心加班最為頻繁。研發(fā)經(jīng)理紀(jì)經(jīng)理說，有些實(shí)驗(yàn)是不能停的，節(jié)假日也要過來值班。

　　采訪當(dāng)天，紀(jì)經(jīng)理身穿白大褂，外表干練，說話卻很溫柔。

　　“干我們這行，是‘心苦’而不是‘辛苦’�！奔o(jì)經(jīng)理坦承，研發(fā)工作耗費(fèi)腦力心力，他們時常因?qū)嶒?yàn)長期出不來結(jié)果而焦慮、失眠，有時會忍不住發(fā)發(fā)牢騷。

　　但一頓牢騷之后，她還是會忘我地投入工作。紀(jì)經(jīng)理笑著說，自己屬于越挫越勇的性格，一旦決定做，就一定要做成。

　　正是在日復(fù)一日的枯燥工作中，他們收集了將近30萬例臨床標(biāo)本，并從中篩選出3萬例符合臨床病例診斷標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤組織標(biāo)本。

　　在這些標(biāo)本中，研發(fā)團(tuán)隊(duì)真正想要的是具有高度特異性的腫瘤特異性多肽抗原，他們將之稱為“靶標(biāo)”。迄今他們已開發(fā)出19種常見腫瘤的300多種靶標(biāo)。

　　“腫瘤特異性多肽抗原”是醫(yī)學(xué)專用術(shù)語，由腫瘤細(xì)胞本身產(chǎn)生，是反映腫瘤存在和生長的一類物質(zhì)。

　　300多種靶標(biāo)組成了一個具有較大規(guī)模的靶標(biāo)庫。李彬說，這些靶標(biāo)具有成藥性，符合國家藥典和《中國生物制品規(guī)程》。

　　靶標(biāo)庫除承擔(dān)抗癌新藥研發(fā)使命外，還具有腫瘤早篩、輔助診斷和指導(dǎo)個體化治療的功能。

　　李彬介紹，通過采集患者5ml外周血，檢測患者血清中陽性靶標(biāo)數(shù)目及種類，能判斷腫瘤發(fā)生發(fā)展情況，輔助醫(yī)生臨床診斷，尤其對于臨床疑似腫瘤但是無法確診的患者，可以給臨床醫(yī)生提供一定依據(jù)。目前該成果已轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新產(chǎn)品，并獲得NMPA注冊證、醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證及物價批文。

　　針對有陽性靶標(biāo)檢出的腫瘤患者，根據(jù)檢測結(jié)果，還可通過定制其自身敏感的集群靶標(biāo)，實(shí)現(xiàn)個體化治療。

　　實(shí)驗(yàn)結(jié)果振奮人心

　　無論是腫瘤早篩、輔助診斷還是抗癌新藥研發(fā)，靶標(biāo)庫所有功能的實(shí)現(xiàn)都基于MCTL(Multi-targetCytotoxicTLymphocyte)蛋白質(zhì)組學(xué)腫瘤多靶點(diǎn)診斷治療一體化的理論。

　　最初，很多專家并不認(rèn)可他們的研究，認(rèn)為是“吹牛”，不可能實(shí)現(xiàn)。反而是國外專家最先認(rèn)可這一理論創(chuàng)新。

　　作為斯坦福大學(xué)客座教授，李彬曾將這些研究成果介紹給外國專家，“他們首先對我們發(fā)現(xiàn)這么多靶標(biāo)感到驚訝，進(jìn)而表示愿意深度合作�！�

　　在該公司二樓，一進(jìn)走廊就能夠看到5位國外專家的照片印在墻上的展板上。專家們的來頭都不小，其中兩位是諾貝爾獎獲得者。

　　2017年4月，博海生物建立河北省首家諾獎工作站。其學(xué)術(shù)專家委員會由兩名諾獎獲得者及六名外籍院士組成。專業(yè)涵蓋腫瘤學(xué)、藥學(xué)、生物技術(shù)及AI大數(shù)據(jù)等領(lǐng)域。專家分別來自伯克利加州大學(xué)、斯坦福大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心、曼徹斯特大學(xué)、杜克大學(xué)等國際著名大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)。

　　2017年5月，斯坦福大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心博海生物聯(lián)合研發(fā)中心成立。2018年11月，博海生物在美國硅谷與斯坦福大學(xué)也設(shè)立了聯(lián)合研發(fā)中心。

　　“目前，國際上開發(fā)抗癌新藥非常難，開發(fā)成功就更不容易了。中國的大部分新藥是美國開發(fā)完成上市后，再拿到中國來申報，這是一類新藥但不是原創(chuàng)藥�！崩畋蛘f，他們研發(fā)的多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物是原研藥，包含十幾個品種，其結(jié)構(gòu)、工藝等受專利保護(hù)，符合藥典，幾個產(chǎn)品具備了新藥申報的基本條件，這是創(chuàng)新點(diǎn)所在。

　　目前，針對晚期非小細(xì)胞肺癌患者研發(fā)的多靶點(diǎn)抗腫瘤新藥正在天津市腫瘤醫(yī)院進(jìn)行研究者發(fā)起的標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)。

　　藥物臨床試驗(yàn)是驗(yàn)證藥物在人體內(nèi)安全性和有效性的唯一方法，也是新藥研發(fā)中資金和時間投入最多的環(huán)節(jié)。

　　該試驗(yàn)出具的階段性報告顯示，自2019年3月開始，共入組21例病人，目前已有15例完成評價，總體治療有效率達(dá)66%，而一般藥物總體有效率為20%到30%左右。

　　這個實(shí)驗(yàn)結(jié)果無疑是振奮人心的。

　　把癌癥變成慢性病

　　藥物研發(fā)常常被看作一個從實(shí)驗(yàn)室到臨床的線性過程，但現(xiàn)實(shí)往往要曲折迂回得多，有著更多不確定性。

　　“新藥研發(fā)，每一步都有風(fēng)險�！惫⒔�(jīng)理表示，不管做什么樣的前期研究，都沒辦法在大規(guī)模推廣時和前期數(shù)據(jù)一致，一旦產(chǎn)生大的出入，這個藥即便已經(jīng)上市也會被召回。

　　“每一步都很難”，耿經(jīng)理感慨地說。

　　研發(fā)投入不足、缺乏耐心和長遠(yuǎn)目標(biāo)，造成我國抗癌新藥研發(fā)創(chuàng)新能力欠佳。根據(jù)專業(yè)咨詢公司IQVIA的數(shù)據(jù)，2012年至2016年期間，在全球上市的55種抗癌藥里，中國只有4種，低于美國的46種，甚至低于印度和土耳其。

　　目前，在靶向藥、生物制藥，以及免疫療法方面，基本被進(jìn)口藥壟斷。

　　2018年5月1日起，我國對進(jìn)口抗癌藥實(shí)施進(jìn)口零關(guān)稅。但讓人無奈的是，進(jìn)口抗癌藥雖然免稅，價格還是很高，國內(nèi)一些家庭依然支付不起。

　　耿經(jīng)理說，把藥價降下來，也是他們研發(fā)新藥的目的之一。

　　如果說抗癌是一場戰(zhàn)爭，每一位癌癥患者，都在用各自的方式為生命做最后的努力。

　　“送你一朵小紅花/開在你心底最深的泥沙/獎勵你能感受/每個命運(yùn)的掙扎……”去年12月，癌癥題材電影《送你一朵小紅花》上映，趙英俊創(chuàng)作及演唱了電影同名主題曲。近期該電影票房已突破13億。

　　趙英俊去世后，多位明星好友曾發(fā)文懷念與其相識的種種點(diǎn)滴。張靚穎在悼文中提到，趙英俊是吃完止疼藥在家錄的《送你一朵小紅花》。

　　對研發(fā)人員來說，抗癌之路則是一場與新藥的賽跑。

　　廣東省人民醫(yī)院副院長、肺癌專家吳一龍在接受媒體采訪時表示，如果有50%的癌癥患者，能存活5年以上，癌癥就可以變成一種慢性病。

　　“讓癌可控，讓愛延長。”打開博海生物公司網(wǎng)站，這8個字首先映入眼簾�！鞍寻┌Y變成慢性病，實(shí)現(xiàn)帶瘤生存就是我們研發(fā)抗癌新藥的終極目標(biāo)。”李彬說。(完)